V telesu vsakega izmed nas vsak dan nastane kakšna rakasta celica, kar je povezano z naključnimi mutacijami genskega materiala. Če imamo zdrav imunski sistem, naše telo novonastale rakaste celice prepozna in jih uničuje. Problem nastane, ko je teh celic toliko, da jih imunski sistem ne zmore več obvladovati. Tu se pojavi izziv – naučiti imunski sistem, da bo ponovno sposoben obvladovati rakaste celice, ki so mu ušle izpod nadzora.
Eden od načinov, kako bi lahko nekatere bolezni, ki jih zdaj ne znamo pozdraviti, lahko bolje obvladovali, je celično zdravljenje – pojem, ki za širok del laične javnosti obsega marsikaj. V osnovi so celična zdravljenja vsa tista, pri katerih bolniku v telo vnesemo celice. V tem primeru je celično zdravljenje že običajna transfuzija rdečih krvničk. K celični terapiji sodi tudi zdravljenje z nemanipuliranimi celicami, to je na primer presaditev kostnega mozga, pri čemer gre za presaditev krvotvornih matičnih celic, ki so lahko od bolnika ali tujega dajalca. Takšno zdravljenje ni novost, se stalno razvija in se bo v prihodnosti še spreminjalo. Naprednejše je zdravljenje z matičnimi celicami. V klinični praksi se že nekaj časa uporablja mezenhimske matične celice, s katerimi je določena bolezenska stanja mogoče zdraviti že rutinsko. Pri zdravljenju okvar hrustanca na primer vbrizgajo matične celice.
Sodobnejše pa je zdravljenje z manipuliranimi celicami, kot je CAR-T celična terapija. V tem primeru v celico vnesemo genski zapis, ki njeno obnašanje spremeni tako, da deluje proti tarči, ki smo jo izbrali. Če tarčo predstavlja rakasta celica s specifičnim označevalcem na površini, zaradi česar se razlikuje od zdrave celice, z vnosom spremenjenih celic takšno celico najdemo, napademo in uničimo. Na takšen način lahko zdravimo krvnega raka, a le tiste oblike, ki vsebujejo bolne celice s pravim označevalcem. Levkemij in drugih rakavih obolenj je veliko, zato vsaka vrsta potrebuje ustrezno celično terapijo. Ravno zato pa lahko celičnemu zdravljenju pravimo tudi terapija prihodnosti, saj je namen odkriti specifične označevalce za vse vrste raka in jih na ta način zdraviti. S takšnim dosežkom se bo zmanjšala potreba po zdravljenju s kemoterapijami, ki so sicer v velikem deležu uspešne, vendar imajo veliko stranskih učinkov. Zato celične terapije predstavljajo pot v prihodnost, da se bomo naučili rakava obolenja obvladovati in ozdraviti.
Razvijanje celičnih terapij predstavlja večletne in obsežne projekte. Educell, podjetje za celično biologijo poleg raziskav na področju za napredno zdravljenje skrbi tudi za preskrbo slovenskega trga s celičnimi terapijami. »Aktivno spremljamo klinično uporabo naših produktov, pridobivamo informacije o zdravstvenem stanju, morebitnih reakcijah na zdravljenje in zadovoljstvu bolnikov po zaključku zdravljenja,« nam je razložila dr. Ana Herman, vodja kliničnih raziskav v podjetju. Na podlagi prejetih informacij lahko v razvojno-raziskovalnem laboratoriju nenehno nadgrajujejo in izboljšujejo celične produkte.
Učinkovito zdravilo brez stranskih učinkov ne obstaja
»Če kdo pravi, da zdravilo nima stranskih učinkov, se vprašajte, kakšne učinke pa sploh ima,« je poudaril dr. Janez Jazbec, predstojnik kliničnega oddelka za otroško hematologijo in onkologijo na Pediatrični kliniki Univerzitetnega kliničnega centra Ljubljana. Tudi celične terapije imajo nekaj stranskih vplivov, ki so lahko zelo hudi. Še težje je na začetku, ko se novo zdravilo uporabi prvič in se težko ve vnaprej, do kakšnih stranskih učinkov bo prišlo. Tudi v Educellu so pojasnili, da imajo nekoliko agresivnejše terapije, kot je na primer CAR-T za odstranjevanje rakavih celic, posledično tudi resnejše nezaželene učinke. Na pediatrični kliniki je pri do sedaj znanih celičnih terapijah najpogostejši stranski učinek sindrom akutnega vnetnega dogajanja – huda vročina in padec pritiska. Dokler stranskih delovanj še niso poznali, so morali bolniki tudi v enote intenzivne terapije. Danes terapije poznajo že bolje, zato so na stranske učinke bolje pripravljeni in lahko ukrepajo prej. Drugi stranski učinek, ki pa še vedno ni popolnoma jasen, pa je nevrotoksičnost. To je okvara delovanja centralnega živčevja. Če se pri bolniku to pravočasno opazi, se lahko vpliva tudi na to. Otroci ki se zdravijo s CAR-T celicami morajo prav s tem namenom vsak dan na papir napisati isti stavek. Vsak dan nato primerjajo pisavo in če se ta spreminja, postaja čedalje bolj okorna, to predstavlja enega prvih znakov, da se dogajajo stranski učinki na centralnem živčevju in je potrebno ustrezno ukrepati.
Celična terapija ni terapija za vse bolezni
Nekatere vrste rakov lahko s celičnimi terapijami zelo učinkovito obvladamo, ni pa to ustrezna metoda za zdravljenje vseh vrst rakavih obolenj. Po besedah dr. Jazbeca trenutno poteka veliko kliničnih poskusov, ampak to še ne pomeni, da je z njimi ugotovljeno tudi uspešno zdravljenje. Gre za zgodnje faze odkrivanja, ki pa lahko v naslednjih letih povzročijo velik napredek v razvoju. Zavedati se moramo, da nobeno zbiranje denarja za na primer otroka z določeno vrsto raka ne pospeši zdravljenja bolezni. Pri razvoju in pripravi zdravil namreč ni bližnjic. Tudi dr. Uroš Rajčević je v znanstvenem članku izpostavil, da v Sloveniji na tem področju razvijamo lastno znanje in tehnologijo z namenom, da bi bili novi učinkoviti načini zdravljenja kmalu dostopni čim širšemu krogu ljudi.
Z namenom hitrejšega razvoja novih, naprednih in personaliziranih načinov zdravljenja bo Slovenija na pobudo Kemijskega inštituta dobila tudi Center za tehnologije genske in celične terapije (CTGCT). Projekt se bo začel izvajati v drugi polovici leta 2023 in bo trajal šest let. Center ne bo imel neposrednega stika z bolniki, ampak jih bo še naprej obravnavala zdravniška skupina. Ta bo nato s strokovnjaki preverila, katera napredna tehnologija zdravljenja je za določenega pacienta primerna, je izpostavila dr. Mojca Benčina, strokovna sodelavka pri Centru za tehnologije genske in celične terapije. Zavedajo se, da bodo morali za vsakim zdravljenjem izvesti tudi predhodna testiranja, s katerimi bodo lahko potrdili učinkovitost terapije. Prav zaradi tega pričakujejo, da se bo razvila krovna tehnologija zdravljenja, ki jo bodo prilagajali potrebam posameznih bolnikov.
Vsak razvoj zahteva čas in denar
Razvoj novih tehnologij je dolgotrajen proces, prilagajanje že razvite tehnologije na določen tip bolezni pa poteka hitreje in je tudi cenovno dostopnejše. Kljub temu celično zdravljenje še vedno predstavlja velik finančni zalogaj. »Strošek zdravljenja je zelo odvisen od težave bolnika,« je povedala vodja kliničnih raziskav v podjetju Educell. Lahko gre za lokalno ali sistemsko zdravljenje, od tega pa je odvisna tudi količina celic, ki jo posameznik potrebuje. Posebej visoko ceno terja CAR-T terapija. »Zgolj zdravilo, ki vključuje postopek odvzema in vrnitve celic stane nekaj več kot 200.000 evrov,« je poudaril dr. Jazbec. V to ceno niso vključeni stroški hospitalizacije in obravnave v bolnišnici. Če je pri bolniku potrebna še presaditev kostnega mozga pa to terja še dodatnih 200.000 evrov. Ker v Sloveniji trenutno celotne stroške zdravljenja krije Zavod za zdravstveno zavarovanje Slovenije in je tovrstnih bolnikov malo, je CAR-T metoda mogoča.
Z vprašanjem financ so se srečali tudi v nastajajočem CTGCT. Center bo zasebna neprofitna organizacija s statusom delovanja v javnem interesu, kar pomeni, da bodo finančna sredstva za raziskave iskali preko razpisov Ministrstva in Evropske unije. Pričakujejo, da bo neposredno zdravljenje bolnika, tj. stroške priprave potrebnih tehnologij, krila zavarovalnica. Dr. Herman iz podjetja Educell je pri zdravljenju bolnikov kot največjo oviro označila ravno počasno odzivanje zavarovalnice pri uvedbi novih oblik zdravljenja: »Jasno je, da zavarovanje ne more pokriti vseh novih terapij, po drugi strani pa lahko zato bolniki ostanejo brez najnovejših možnosti za njihovo zdravljenje.«
Zdravljenje CAR-T omogoča obvladovanje levkemije
CAR-T terapija ni za bolnike z rakom nikoli prvi način zdravljenja. Prejmejo jo pacienti, ki so bili prej obravnavani z drugimi vrstami medicinske pomoči, zato so z boleznijo precej dobro seznanjeni. Posledično tudi lažje razumejo oblike zdravljenja. Pri CAR-T terapiji bolniku iz krvi zberejo limfocite, ki jih zamrznjene pošljejo v laboratorij. Tam v celice vnesejo določen genski zapis, jih namnožijo ter pošljejo nazaj na kliniko, kjer jih s transfuzijo vbrizgajo nazaj v telo. Na nekoliko enostavnejši način je potrebno terapijo predstaviti otrokom. »Pojasnim jim, da bodo svoje celice dobili nazaj in da bo proces trajal od štiri do šest tednov,« je povedal dr. Jazbec. Kot je dodal, jih seznani tudi s stranskimi učinki, kot so vročina, dihalne težave in morebiten krajši odhod v enoto intenzivne terapije.
Bolniki do sedaj hujših stranskih učinkov zdravljenja še niso imeli. S CAR-T terapijo so vedno dosegli stanje, ko se je bolezen dalo obvladovati. Na pediatrični kliniki v Ljubljani na celice trenutno čaka en bolnik, trije so terapijo že prestali. Pri dveh pacientih so dosegli popolno kontrolo levkemije, vendar pa so se pojavili prvi znaki odpovedovanja CAR-T celic. Oba bolnika sta morala na presaditev kostnega mozga in sta sedaj ozdravljena. Celično zdravljenje levkemij še ni dokončno umeščeno v zdravstveni sistem, saj se izvajajo zgolj zadnjih šest let. S CAR-T metodo so namreč pričeli leta 2017, ko je ameriška agencija za hrano in zdravila odobrila tovrsten način zdravljenja raka. Novost je takrat pomenila prebojno dejanje v medicini, do sedaj pa so terapijo že močno izboljšali. Kljub vsemu danes še ni povsem jasno, ali bo za vse bolnike zadostoval način zdravljenja s CAR-T terapijo ali bodo morali še na konsolidacijsko presaditev kostnega mozga.
Prednost terapije s CAR-T celicami je tudi v tem, da ni tako zahtevna za najmlajše. »Če primerjam presaditev kostnega mozga in eno terapijo s CAR-T celicami, je bila slednja za otroke »mala malica«, je povedal predstojnik kliničnega oddelka za otroško hematologijo in onkologijo. Po zdajšnjih izkušnjah pediatrov je namreč nekajtedenska izolacija zaradi presaditve kostnega mozga bistveno bolj naporna. Poleg tega so otroci, ki se zdravijo s CAR-T terapijo, navajeni bivanja v bolnici, poleg zdravniške pa jim je na voljo tudi psihološka in pedagoška podpora.
V Sloveniji okrepljeno raziskovanje celičnih terapij
V veliko pomoč bolnikom, ki potrebujejo celično zdravljenje, je podjetje Educell. To se po besedah dr. Herman ukvarja izključno z razvojem in proizvodnjo celičnih terapij. Zaposleni na podlagi znanstvenih raziskav in izkušenj presodijo, če je zdravljenje s celičnimi terapijami za določenega bolnika smiselno, nato pa ga napotijo v temu ustrezne zdravstvene ustanove.
Ključno vlogo pri raziskovanju novih načinov celične terapije bo imela tudi ustanova CTGCT. S centrom bodo raziskovalci pridobili opremljene prostore za razvoj naprednih tehnologij za imunoterapijo raka s CAR-T celicami in zdravljenje genskih, specifično nevrodegenerativnih, bolezni. »V Sloveniji še nimamo akademskih laboratorijev t. i. dobre proizvodne prakse, ki bi omogočali pripravo zdravil za predklinična in klinična testiranja, namenjena posamezniku«, je pojasnila strokovna sodelavka centra dr. Benčina. Center bo zdravnikom in pacientom zagotavljal personalizirana biološka zdravila proizvedena na najvišjem nivoju varnosti. Namen ustanove bo tudi spodbujanje razvoja biotehnoloških podjetij in farmacevtske industrije.
Mednarodno sodelovanje pomeni premik v znanosti
Zdravljenje bolnikov z levkemijo, pri katerih učinkuje metoda CAR-T, je v Sloveniji enako napredno kot v razvitem zahodnem svetu. Ker je to zdravilo odobreno v Evropi in Ameriki, imajo do njega dostop tudi slovenski bolniki. Zaenkrat je za zdravljenje levkemije pri otrocih na voljo zgolj eno zdravilo. Če bi prišlo do odkritja novega, bi ga brez težav prejeli tudi slovenski pacienti. V nekaterih sosednjih državah pa CAR-T terapija ni omogočena, zato na obravnavo v Slovenijo prihajajo tudi tuji bolniki. Pri razvoju zdravljenja predvsem otroških bolezni po besedah dr. Jazbeca ni meja: »Zelo dobro sodelujemo z raziskovalci v Filadelfiji in s strokovnjaki iz številnih evropskih centrov.«
Da je sodelovanje s tujino ključno, se strinjajo tudi v podjetju CTGCT. »Ne predstavljamo si postavitve centra brez podpore tujih strokovnjakov,« je povedala dr. Benčina. Pri vzpostavljanju sodelujejo z mednarodnimi partnerji, ki izkušnje z akademskimi centri že imajo. Nudijo namreč znanja o tem, kako ustanovo postaviti tako fizično kot organizacijsko, poleg tega pa pomagajo pri vzpostavitvi smernic, ki so potrebne za razvoj varnih in učinkovitih zdravil.
Terapija prihodnosti s celicami CAR-T je pri novodobnem zdravljenju ključnega pomena. To potrjujejo tudi podjetja v drugih predelih sveta, kot na primer v ZDA. Vseeno pa je zdravljenje zahtevno predvsem s finančnega vidika. Tako kot pri nas so stroški zelo visoki, saj znašajo od 375.000 do 475.000 ameriških dolarjev, kar pa za zavarovalnice predstavlja veliko bremenitev. Poleg tega CAR-T terapijo izvajajo le v večjih bolnišnicah za presaditve, kar še podaljša proces zdravljenja.
V majhni državi, kot je Slovenija, je torej tovrstna oblika zdravila pravi privilegij. Napredki v razvoju celičnih terapij, predvsem zdravljenja s CAR-T celicami, so plod prizadevanja slovenskih strokovnjakov in mednarodnega sodelovanja. »V znanosti rek »več glav več ve«, povsem drži,« je povedala strokovna sodelavka centra CTGCT. Tuje sodelovanje je pri razvoju tehnologij za celično in gensko terapijo še kako pomembno. Poleg tega pa je ključno, da se bodo pri nadaljnjem proučevanju celičnih terapij v Sloveniji povezovala že obstoječa znanja in izkušnje.
Članek sva pripravili Lara Miklavčič in Laura Gomboc
